科学汇｜动物器官移植到人身上，到底难在哪里

钱江晚报·小时新闻记者 陈素萍

将动物心脏移植到人类患者身上？听起来有些荒诞，但2022年伊始，美国一名患者就经历了这件事，被全球关注。

据《中国日报》报道，今年1月7日，57岁的晚期心脏病患者大卫·贝内特做了生命中的最后一搏——接受猪心脏移植。但令人遗憾的是，这颗心脏在他体内跳动了两个月后，3月8日下午，他最终还是在马里兰大学医学中心去世。

此次移植供体，为何选择了动物器官？这例异种移植背后，有哪些科技突破？浙江中医药大学附属第一医院党委副书记、副院长，主任医师，博士生导师何强教授，长期从事肾脏移植和肾脏病的临床、科研和教学工作，本期科学汇我们邀请了他为同学们开讲。

图来源：微博@中国日报

手术延长了患者两个月生命

“要么死，要么做移植手术。我想活下去。”作为历史上第一个接受猪心脏移植手术的患者，这是大卫·贝内特在手术前一天说的话。

接受异种移植为何是贝内特活下去的唯一希望？因为他患有严重心脏病，在术前已经卧床不起数月，需要依靠“人工肺”体外膜氧合（ECMO）维持生命，不符合人体心脏移植手术以及使用心脏辅助装置的条件。

虽然这次手术只为贝内特延长了两个月的生命，但已经超越了上一个心脏异种移植的里程碑——1984年美国婴儿移植狒狒的心脏后仅存活了21天。

移植，是很多终末期器官衰竭的治疗方法。通过将生病坏死的器官移除，用健康有活力的器官替代，可以使有生命危险的病人再次获得生机。

1967年，当时南非首都开普敦，一位叫克里斯汀巴纳德的心脏外科医生，完成了全球第一例人与人的心脏移植手术。他把一位24岁的脑死亡女性的心脏，移植给了一位53岁的中年男子。该男子因此多活了18天，这轰动了整个医学界，也引来了各国政府和专家对器官移植研究的大量投入。此后，同种器官移植有了飞跃性的发展。

目前，从技术上来说，人与人的心脏移植手术成功率在95%以上，术后一年的存活率在94~95%。然而，全球移植器官严重短缺，每天都有人在等待中离世。心脏移植的难点，仍是供体短缺。

为了解决移植器官短缺的困境，科学家们将视线转向了动物的器官。

从上世纪20年代到90年代，人们一直在尝试使用狒狒等灵长类动物的器官进行移植，但由于繁殖困难、器官大小差异、跨物种传染疾病及伦理等问题，移植并不成功。

这次为何选用猪心脏呢？因为它和人类心脏的大小接近。从物种起源角度来说，它和人类相差较远，因而人畜共患的疾病比较少。随着基因编辑技术的发展，科学家可以将动物的基因表达剪切掉，将人的基因转移到动物的心脏中，这样，术后排异反应就会减少。

移植手术进行中(图片来源：马里兰大学医学院官网

异种移植到底难在哪里

其实，早在数十年前，动物的心脏瓣膜已经被成功用于治疗人类心脏病，可以在心脏中替代人类瓣膜的作用。然而，用整个动物心脏顶替人类心脏的手术一直没有获得成功。

最大的难关，是移植排斥反应。由于动物与人类的基因差异很大，跨越物种的异种移植会导致严重的免疫排斥反应。动物心瓣膜中的动物细胞已经被去除，但完整的动物心脏进入人体后，会受到免疫系统的攻击和破坏。

我们人体内储备着多种对抗外来异物的抗体，在动物心脏进入人体后几分钟到几小时内，这些抗体会与动物细胞上的抗原结合，激活一系列因子，迅速导致动物细胞损伤及血管破坏，动物心脏失去功能，最终移植失败。这个过程也被称为超急性异种移植排斥。

之后的数天至数周，人体内的免疫细胞也会参与攻击，直接导致动物细胞死亡及炎症反应，其后还有更为长久的慢性排斥反应。

相对于人与人之间的同种异体移植，人体对动物器官的排斥反应更加强烈，因此，科学家们采用了基因修改的办法。据马里兰大学医学院称，为了避免排斥反应，此次手术使用的猪心脏，进行了基因编辑，共有10处基因修饰：敲除了3个会迅速引起器官排斥的基因；添加了6个来自人类的基因组，用于提升供体心脏对人体免疫系统的耐受性；此外还敲除了一个调控生长的基因，从而避免猪心脏在植入人体后继续长大。另外，治疗团队同样使用了实验性的抗排斥新药。

传染性疾病也不容忽视。人与人之间的器官移植都存在传播疾病的风险，动物心脏进入人体后，也可能会将动物携带的病原体传递给人，使人患病。

此外，因为动物与人的凝血系统分子有差异，部分供体因子无法调节人体的凝血，血小板功能也受到影响。所以移植手术后，凝血障碍可能导致心脏血管内形成血栓，造成心脏的缺血与损伤。如果情况进一步进展，凝血物质消耗可能导致人体全身凝血障碍，成为影响人存活时间的主要问题。患者可能需要抗凝等治疗调整凝血功能。

除了技术层面的难题，转基因的异种器官移植还存在伦理方面、法律法规方面的挑战。比如，动物的组织移植到人体后，是否会与人体免疫系统形成嵌合体，是否会遗传给后代，或是对人类的进化造成不良影响？移植了动物器官的人要怎样自我认同？社会对他如何看待？这些问题都需要人们关注。

猪心脏被移植到狒狒体内　（图片来源：《自然》杂志

这个故事

不是结束而是开始

贝内特并不是第一个接受异种器官移植的人。

在2021年10月，纽约大学朗格尼健康医疗中心首次将基因编辑猪的肾脏移植给人类。

中国也进行过相关研究。据《光明日报》2019年报道，我国湖南一位身患Ⅰ型糖尿病，吃一根玉米都会血糖超标，每天要靠注射大剂量胰岛素来降低血糖。在中南大学湘雅三医院接受猪胰岛移植后，他的胰岛素注射量减少了80%，生活恢复正常，还能外出工作。

很多新的治疗方式，都要经历漫长的试验阶段。在应用到人体之前，异种移植器官，必须开展长时间的基因工程和免疫抑制治疗调整。这次全球首例基因编辑猪心脏移植手术，虽然取得了初步进展，但远没有到临床应用的阶段，谈普及更是为时尚早。

但对于最先尝试新治疗的患者来说，他们的尝试是有价值的。就如贝内特的儿子所说，“希望父亲的经历最终能帮助更多患者延长生命。我们希望这个故事可以成为希望的开始，而不是结束。”

患者David　Bennett（右）　 图片来源：马里兰大学医学院官网

当然，移植技术发展的顶峰，是希望通过干细胞技术，获取有功能性的独立的人体器官。以心脏移植为例，就是用患者自身的细胞通过实验室培养制造出一个人造的、有血有肉的心脏，这样的心脏从理论上来说是完美的供体。当然，这个只是终极目标，这条路目前看起来还任重道远。

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